Первые попытки серьезного научного изучения жизни и творчества Лермонтова, кавказского окружения поэта, пятигорской старины относятся к 1915-1916, когда попечителем Лермонтовского Кавказского музея был избран член Правления Кавказского Горного Общества, преподаватель пятигорской мужской гимназии Д.М. Павлов. В эти годы была составлена программа научной деятельности музея.

В 1930-е уровень научной работы значительно повысился. "Домик Лермонтова" установил связи с Институтом русской литературы АН СССР, Пушкинским обществом. Его научными консультантами стали выдающиеся ученые-лермонтоведы: В.А. Мануйлов, Б.М. Эйхенбаум, Н.П. Пахомов и др.

В 1938 Пушкинское общество командировало в Пятигорск для подготовки экскурсоводов для музея и организации при нем научной работы лермонтоведа В.А. Мануйлова. Им был составлен первый научно разработанный план экспозиции на тему "Жизнь и творчество Лермонтова". Институт русской литературы (Пушкинский дом) Академии наук СССР направил профессора Б.М. Эйхенбаума, который прочел цикл лекций для сотрудников музея. Неоценимую помощь оказывал лермонтовед, искусствовед Н.П. Пахомов. Он воспитал для музея настоящих музейных работников. Вся эта действенная помощь способствовала превращению музея в научно-исследовательское учреждение.

И сегодня проводится работа по повышению квалификации и профессионального мастерства. В порядке обмена опытом проводятся взаимопрослушивания экскурсий, лекций, школьных уроков.

Большой вклад в изучение жизни и творчества Лермонтова, совершенствование музейной деятельности внесли сотрудники музея: М.Ф. Николева, Е.И. Яковкина, П.Е. Селегей, С.И. Недумов, Д.А. Гиреев, Л.И. Морозова, Н.В Маркелов.

Одно из важнейших направлений научной деятельности музея — изучение и научное описание музейных коллекций. Всего в настоящее время составлено около 5000 научных паспортов на музейные предметы.

За годы своего существования музей опубликовал сотни статей в средствах массовой информации, спецвыпуски к юбилейным датам. Сотрудники печатаются не только в местных, но и центральных газетах и журналах: "Русская литература", "Хронограф", "Нева", "Новый мир", газетах "Литературные вести", "Литературная газета", "Культура" и т.д. Подготовлен и издан сборник материалов научной конференции, посвященной 200-летию А.С. Пушкина. Многие сотрудники стали авторами статей, вошедших в "Лермонтовскую энциклопедию" (1981). Вокруг этого издания удалось объединить научных сотрудников всех лермонтовских музеев, российских и зарубежных лермонтоведов-исследователей. Научными сотрудниками музея подготовлены и опубликованы материалы для "Энциклопедии Кавминвод".

Музеем в 1996 разработана программа "Русский Парнас", принятая на исполкоме ассоциации клубов ЮНЕСКО Юга России. С данной программой музей прошел первый этап открытого конкурса музейных проектов "Музей на пороге XXI века" в рамках программы "Культура и искусство" и был допущен к участию во втором этапе конкурса.

В 1991 создана ассоциация "Лермонтовское наследие", объединившая свыше 190 потомков рода Лермонтовых, живущих в России, Великобритании, Бразилии, США, Франции и т.д. Музей находится в тесном контакте с ассоциацией, основная задача деятельности которой — возрождение российских усадеб как памятников отечественной культуры и истории. Многие лермонтовские усадьбы находятся в разрушенном состоянии, многим необходима помощь — все это вошло в программу Министерства культуры России "Наследие" и общероссийскую программу "Возрождение российских усадеб". Музей и ассоциация "Лермонтовское наследие" активно участвуют в них, а также в программе ЮНЕСКО — "Диалог соотечественников".

Музей выполняет роль научно-методического центра, на базе которого неоднократно проводились всероссийские семинары директоров литературных музеев России. Сотрудники музея с разработанными темами и предложениями выступали в Российском институте культурологии (Москва). Музей является учредителем Международного фонда М.Ю. Лермонтова.